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Oct 27, 2023

Eine randomisierte Phase-2-Studie zu Demeclocyclin bei Patienten mit leichter Erkrankung

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13809 (2023) Diesen Artikel zitieren 334 Zugriffe 1 Altmetric Metrics-Details Tetracycline wirken antiviral, entzündungshemmend und immunmodulatorisch

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1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Tetracycline zeigen über verschiedene Mechanismen antivirale, entzündungshemmende und immunmodulatorische Aktivitäten. Die vorliegende Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Demeclocyclin bei Patienten, die mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, im Rahmen einer offenen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-2-Studie mit Parallelgruppen. Zu den primären und sekundären Ergebnissen gehörten Veränderungen der Lymphozyten, Zytokine und SARS-CoV-2-RNA gegenüber dem Ausgangswert (Tag 1, vor der Studienbehandlung) am 8. Tag. Sieben, sieben und sechs Patienten in der Kontrollgruppe erhielten täglich 150 mg Demeclocyclin und Demeclocyclin-300-mg-Tagesgruppen wurden jeweils in die modifizierte Intention-to-Treat-Population einbezogen, die bis zum 29. Tag verfolgt wurde. Es wurde eine signifikante Veränderung von 191,3/μl in der Anzahl der CD4+-T-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 beobachtet Demeclocyclin 150 mg-Gruppe (95 %-KI 5,1/μL – 377,6/μL) (p = 0,023), wohingegen der Wert in der Kontrollgruppe 47,8/μL betrug (95 %-KI – 151,2/μL bis 246,8/μL), was nicht signifikant war (p = 0,271). Die Veränderungsraten von CD4+ T-Zellen korrelierten negativ mit denen von IL-6 in den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen (R = − 0,807, p = 0,009). Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung mit Demeclocyclin Immunreaktionen hervorruft, die die Genesung von COVID-19 bei guter Verträglichkeit begünstigen.

Studienregistrierung: Diese Studie wurde im japanischen Register für klinische Studien registriert (Studienregistrierungsnummer: jRCTs051200049; Datum der ersten Registrierung: 26.08.2020).

Seit dem Ausbruch der Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) hat die Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika deren Schweregrad und Mortalität gemildert. mRNA-Impfstoffe wie BNT162b2 und mRNA-12731,2, adenovirale Vektorimpfstoffe wie ChAdOx1 nCoV-19 und Ad26.COV2.S3,4 sowie der rekombinante Nanopartikel-Impfstoff NVX-CoV23735 wurden als COVID-19-Impfstoffe entwickelt, um Immunität zu verleihen gegen eine schwere Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Antivirale Wirkstoffe wie Remdesivir, Molnupiravir und die Kombination aus Nirmatrelvir und Ritonavir6,7,8 sowie neutralisierende Antikörper, einschließlich Sotrovimab, die Kombination aus Casirivimab und Imdevimab und die Kombination aus Bamlanivimab und Etesevimab9,10,11,12 Es wurde gezeigt, dass sie die Schwere und Mortalität von COVID-19 verringern.

Zusätzlich zu Impfstoffen, antiviralen Wirkstoffen und neutralisierenden Antikörpern, die spezifisch für das SARS-CoV-2-Virus sind, wurde gezeigt, dass wiederverwendete immunmodulatorische Wirkstoffe wie Dexamethason, Balicitinib, Tocilizumab und Sarilumab die Schwere und Mortalität von COVID mildern -1913,14,15. Diese immunmodulatorischen Wirkstoffe, zu denen ein Glukokortikoid (Dexamethason), ein Januskinase-Inhibitor (Balicitinib) und Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten (Tocilizumab und Sarilumab) gehören, üben immunsuppressive Wirkungen aus und reduzieren Entzündungsreaktionen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer COVID-19-Erkrankung. Umgekehrt spielen antivirale T-Zell-Reaktionen in den frühen und milden Phasen von COVID-19 eine entscheidende Rolle bei der Genesung16. Während einer SARS-CoV-2-Infektion koordinieren CD4+- und CD8+-T-Zellen humorale und zelluläre Immunantworten. Zu Beginn der COVID-19-Pandemie zeigten erste Studien, dass die peripheren CD8+-T-Zellen genesener COVID-19-Patienten innerhalb von sieben Tagen nach der frühen Infektion signifikant anstiegen17,18. Obwohl antivirale T-Zell-Reaktionen für die Genesung von COVID-19 von entscheidender Bedeutung sind, gibt es derzeit keine therapeutischen Wirkstoffe, die die antiviralen T-Zell-Reaktionen von COVID-19-Patienten verstärken.

Tetracycline wirken über mehrere Mechanismen antiviral und entzündungshemmend19. In-vitro-Studien zeigten, dass Doxycyclin eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-220 und eine entzündungshemmende Aktivität aufweist, indem es die Stickoxidproduktion21 und die Matrixmetalloproteinase-922 hemmt. Klinische Studien zu Doxycyclin zur Behandlung von Verdacht auf COVID-19 zeigten jedoch keine Verkürzung der Zeit bis zur Genesung, Krankenhauseinweisungen oder Todesfälle im Zusammenhang mit COVID-1923. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Tetracycline zusätzlich zu ihren zuvor berichteten entzündungshemmenden Wirkungen die Antigen-spezifischen T-Zell-Antworten bei niedrigeren Konzentrationen verstärkten als denen, die typischerweise als Antibiotika verwendet werden24. Diese immunmodulatorischen Eigenschaften von Tetracyclinen veranlassten uns, eine klinische Studie über die Immunantworten von mit Tetracyclinen behandelten COVID-19-Patienten durchzuführen. In der vorliegenden Studie haben wir Demeclocyclin ausgewählt, ein Tetracyclin, das seltener als Antibiotikum eingesetzt wird. Wir konzentrierten uns auf immunologische Reaktionen, einschließlich Veränderungen der Lymphozyten und Zytokine, vor und nach der Behandlung mit niedrig dosiertem Demeclocyclin.

Diese offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie wurde zwischen dem 1. September 2020 und dem 31. März 2022 an vier Instituten in Osaka, Japan, durchgeführt. Der letzte Eintrag erfolgte am 22. September 2021, als die Delta-Variante von SARS-CoV-2 in Japan weit verbreitet war. 23 hospitalisierte Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilten und untersucht wurden, wurden in drei Gruppen randomisiert: eine Kontrollgruppe (n = 7), eine Gruppe mit täglich 150 mg Demeclocyclin (n = 8) und eine Gruppe mit täglich 300 mg Demeclocyclin (n = 8) ( Abb. 1). Von den 23 randomisierten Patienten erhielten einer in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und einer in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe das Studienmedikament nicht und wurden daher von Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen ausgeschlossen. Darüber hinaus wurde ein Patient in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe aufgrund des Widerrufs der Einwilligung von der Sicherheitsanalyse ausgeschlossen. Daher wurden 20 Patienten (Kontrollgruppe (n = 7), Demeclocyclin-150-mg-Gruppe (n = 7) und Demeclocyclin-300-mg-Gruppe (n = 6)) in die modifizierte Intention-to-Treat-Population (mITT) aufgenommen.

Flussdiagramm.

Die Ausgangsmerkmale der 20 Patienten in der mITT-Population waren in allen Gruppen ähnlich (Tabelle 1). Die niedrigste Sauerstoffsättigungskonzentration (SpO2) betrug in jeder Gruppe 95 % in der Raumluft. Bei allen Patienten in jeder Gruppe wurde mittels Brustbildgebung (Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder Computertomographie) eine Lungenentzündung diagnostiziert. Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Bluthochdruck (20,0 %) und Diabetes mellitus (20,0 %). Die mittlere Dauer vom Einsetzen der Symptome bis zum Beginn der Studienbehandlung betrug 7,5 Tage (Bereich: 4 bis 19 Tage).

Die Kaplan-Meier-Schätzungen der kumulativen Inzidenz einer Dexamethason-Behandlung aufgrund von COVID-19-Exazerbationen bis zum 8. Tag betrugen 42,9 % in der Kontrollgruppe (95 %-KI 7,6 % bis 75,7 %) und 14,3 % in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe (95 %-KI). 0,5 % bis 49,1 %) und 40,0 % in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe (95 %-KI 3,1 % bis 78,6 %) (Abb. 2A). Anschließend, am oder nach dem 8. Tag, gab es in jeder Gruppe keine Veränderungen in der kumulativen Inzidenz der Dexamethason-Behandlung. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede in der Zeit bis zur Dexamethason-Behandlung zwischen der Kontrollgruppe und den Demeclocyclin-150- und 300-mg-Gruppen beobachtet (p = 0,139 bzw. 0,388). Um die Auswirkungen von T-Zell-Antworten zu minimieren, wurde die gleichzeitige Gabe von Dexamethason im Verlauf der Studie verboten. Folglich wurde die Studienbehandlung nach der Verabreichung von Dexamethason abgebrochen. Gleichzeitige Behandlungen in jeder Gruppe sind in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt.

(A) Kaplan-Meier-Kurven für die kumulative Inzidenz der Dexamethason-Behandlung aufgrund von COVID-19-Exazerbationen. (B) Kaplan-Meier-Kurven für die kumulative Inzidenz einer kontinuierlichen Sauerstofftherapie aufgrund von Atemversagen bei COVID-19.

Die Kaplan-Meier-Schätzungen der kumulativen Inzidenz einer kontinuierlichen Sauerstofftherapie aufgrund von Atemversagen bei COVID-19 bis zum 8. Tag betrugen 16,7 % in der Kontrollgruppe (95 %-KI 0,5 % bis 54,9 %) und 0,0 % in den Demeclocyclin-Behandlungsgruppen (Abb . 2B). Danach, am oder nach dem 8. Tag, gab es in jeder Gruppe keine Veränderungen in der kumulativen Inzidenz der kontinuierlichen Sauerstofftherapie. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede in der Zeit bis zur kontinuierlichen Sauerstofftherapie zwischen der Kontrollgruppe und den Demeclocyclin-150- und 300-mg-Gruppen beobachtet (p = 0,159 bzw. 0,181).

Die durch Pulsoximetrie (SpO2) gemessenen durchschnittlichen Änderungen der Sauerstoffsättigung betrugen 0,7 % in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe, 0,2 % in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe und 0,2 % in der Kontrollgruppe (ergänzende Abbildung 1). Die Unterschiede in der durchschnittlichen Veränderung des SpO2 zwischen der Kontrollgruppe und den Gruppen mit Demeclocyclin 150 und 300 mg betrugen 0,5 % (95 %-KI – 0,8 % bis 1,8 %) bzw. 0,0 % (95 %-KI – 2,2 % bis 2,3 %). die nicht signifikant waren (p = 0,205 bzw. p = 0,487). Der National Early Warning Score (NEWS) und die Ordnungsskala mit sieben Kategorien sind in den Ergänzungstabellen 2, 3 und in der Ergänzungsabbildung 2 dargestellt. Die höchste Rate (85,7 %) der Patienten, die bis zum 29. Tag ohne Behandlung entlassen wurden, wurde bei Demeclocyclin 150 beobachtet mg-Gruppe.

Die SARS-CoV-2-RNA im Speichel wurde am 8. Tag bei 42,9 % (3/7) der Patienten in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und bei 50,0 % (2/4) in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe negativ, im Gegensatz zu nur 16,7 % ( 1/6) in der Kontrollgruppe (wie in Tabelle 2 und ergänzender Abbildung 3 gezeigt). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Rate der negativen Umwandlung von SARS-CoV-2-RNA zwischen der Kontrollgruppe und den Demeclocyclin-150- und 300-mg-Gruppen (p = 0,343 bzw. 0,333).

T-Zell- und Zytokinreaktionen wurden anhand von Blutproben analysiert, die zu Studienbeginn (vor der Studienbehandlung am Tag 1) und am Tag 8 entnommen wurden. Am Tag 8 entnommene Blutproben wurden gegebenenfalls vor der Verabreichung von Dexamethason entnommen. Aufgrund der Verabreichung von Dexamethason vor der Blutentnahme am 8. Tag wurden von zwei Patienten in der Kontrollgruppe, einem in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und zwei in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe, keine Proben entnommen. Darüber hinaus wurde von einem Patienten in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe keine Blutprobe entnommen, da der Patient die Behandlung abgebrochen hatte.

Die durchschnittlichen Veränderungsraten der CD8+ T-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 betrugen 44,1 % in der Kontrollgruppe, 40,7 % in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und 57,4 % in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe (wie in Tabelle 3 gezeigt). Der Unterschied in der durchschnittlichen Veränderungsrate der CD8+-T-Zellen zwischen der Kontrollgruppe und der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe betrug -3,48 % (95 %-KI – 81,95 % bis 74,99 %), was nicht signifikant war (p = 0,539). Da keine signifikanten Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe beobachtet wurden, wurde ein Vergleich der durchschnittlichen Veränderungsrate von CD8+-T-Zellen zwischen der Kontrollgruppe und der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe nicht gemäß dem geschlossenen Testverfahren durchgeführt. Bezüglich der durchschnittlichen Veränderung der CD8+-T-Zellzahl von Tag 1 bis Tag 8 betrugen die Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und den Gruppen, die mit Demeclocyclin in Dosen von 150 und 300 mg behandelt wurden, 10,1/μL (95 % KI – 149,6/μL bis 169,8/μL). μL) bzw. 36,3/μL (95 % KI – 225,0/μL bis 297,6/μL) (wie in Tabelle 3 gezeigt). Diese Unterschiede waren nicht signifikant (p = 0,445 bzw. p = 0,373). Allerdings zeigten die durchschnittlichen Veränderungen der CD8+ T-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 leichte Schwankungen, insbesondere in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe, die mit 109,5/μL aufgezeichnet wurden (95 % KI – 1,6/μL bis 220,6/μL; p = 0,026). , wohingegen die durchschnittlichen Veränderungen 135,7/μL in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe (95 %-KI – 301,6/μL bis 572,9/μL; p = 0,157) und 99,4/μL in der Kontrollgruppe (95 %-KI – 60,5/μL bis 259,3/μL) betrugen. μL; p = 0,080) (wie in Tabelle 3 gezeigt). Die Veränderungen der HLA-DR+CD8+-T-Zellzahlen von Tag 1 bis Tag 8 in den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen betrugen 71/μL, 54/μL bzw. 31/μL (Tabelle 4). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD8+ T-Zellen nach der Behandlung mit Demeclocyclin eine schwache Reaktion zeigten.

Im Gegensatz zu CD8+ T-Zellen wurde bei CD4+ T-Zellen eine größere Anzahl von Unterschieden zwischen der Kontrollgruppe und den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen beobachtet. Die durchschnittlichen Veränderungsraten der CD4+-T-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 betrugen 57,0 % in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und 68,5 % in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe, im Gegensatz zu nur 32,4 % in der Kontrollgruppe (Tabelle 3). Die Unterschiede in der durchschnittlichen Veränderungsrate der CD4+-T-Zellen zwischen der Kontrollgruppe und den Demeclocyclin-150- und 300-mg-Gruppen betrugen 24,55 % (95 %-KI – 70,53 % bis 119,63 %) und 36,05 % (95 %-KI – 121,62 % bis 193,72 %). jeweils, die nicht signifikant waren (p = 0,287 bzw. p = 0,298). Bezüglich der durchschnittlichen Veränderung der CD4+-T-Zellzahl von Tag 1 bis Tag 8 betrugen die Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und den mit Demeclocyclin in Dosen von 150 und 300 mg behandelten Gruppen 143,5/μL (95 % KI – 89,4/μL bis 376,4/μL). μL) bzw. 207,9/μL (95 % KI – 189,9/μL bis 605,6/μL) (wie in Tabelle 3 gezeigt), die nicht signifikant waren (p = 0,098 bzw. p = 0,124). Allerdings variierten die durchschnittlichen Veränderungen der CD4+-T-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 deutlich in der mit Demeclocyclin in einer Dosis von 150 mg behandelten Gruppe, die mit 191,3/μL aufgezeichnet wurde (95 %-KI 5,1/μL bis 377,6/μL; S = 0,023), während die durchschnittlichen Veränderungen in der mit Demeclocyclin in einer Dosis von 300 mg behandelten Gruppe 255,7/μL betrugen (95 %-KI – 519,0/μL bis 1030,4/μL; p = 0,146) und 47,8/μL (95 %-KI – 151,2). /μL bis 246,8/μL; p = 0,271) in der Kontrollgruppe (wie in Tabelle 3 gezeigt). Die Veränderungen der HLA-DR+CD4+-T-Zellzahl von Tag 1 bis Tag 8 in den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen betrugen 55/μL, 53/μL bzw. 41/μL (Tabelle 4). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD4+ T-Zellen nach der Verabreichung von Demeclocyclin eine Reaktion zeigten. Darüber hinaus korrelierten die Veränderungsraten von CD4+ T-Zellen in den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen mit denen von CD8+ T-Zellen und CD19+ B-Zellen (R = 0,831, p = 0,006 bzw. R = 0,765, p = 0,016) (Ergänzende Abb. 4).

Eine Analyse der Beziehung zwischen den Veränderungsraten von T-Zellen (CD4+ und CD8+) und Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ) in den mit Demeclocyclin behandelten Gruppen ergab keine Korrelationen, mit Ausnahme einer negativen Korrelation zwischen den Veränderungsraten von CD4+ T-Zellen und IL-6 (R = -0,807, p = 0,009) (Abb. 3A und B). In Verbindung mit diesen Ergebnissen zeigten mit Demeclocyclin behandelte Patienten einen Anstieg der CD4+-T-Zellzahlen, der mit einem Rückgang der IL-6-Spiegel nach der Behandlung korrelierte, was auf eine Abschwächung von COVID-19 hindeutet.

Beziehungen zwischen Veränderungsraten von T-Zellen und Zytokinen in Demeclocyclin-Behandlungsgruppen (n = 9). (A) Korrelationen zwischen den Veränderungsraten von CD8+ T-Zellen und Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ) in den Demeclocyclin-Behandlungsgruppen. (B) Korrelationen zwischen den Veränderungsraten von CD4+-T-Zellen und Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ) in den Demeclocyclin-Behandlungsgruppen.

Die durchschnittlichen Veränderungsraten der CD19+-B-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 betrugen 45,58 % in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe, 91,86 % in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe und 49,73 % in der Kontrollgruppe (ergänzende Abbildung 5A). Die Unterschiede in der durchschnittlichen Veränderungsrate der CD19+-B-Zellen zwischen der Kontrollgruppe und den Demeclocyclin-150- und 300-mg-Gruppen betrugen − 4,15 % (95 %-KI − 74,41 % bis 66,10 %) und 42,12 % (95 %-KI − 87,62 % bis 171,87 %). , die nicht signifikant waren (p = 0,552 bzw. p = 0,229). Die Unterschiede in der durchschnittlichen Veränderung der CD19+-B-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 zwischen der Kontrollgruppe und den Gruppen mit Demeclocyclin 150 und 300 mg betrugen -7,9/μL (95 % KI – 108,1/μL bis 92,3/μL; p = 0,569) und 57,7/μL (95 % CI – 103,0/μL bis 218,5/μL; p = 0,207) (ergänzende Abbildung 5A). Die Unterschiede in der Anzahl der CD19+-B-Zellen von Tag 1 bis Tag 8 betrugen 64,6/μL (95 %-KI – 40,5/μL bis 169,7/μL) in der Kontrollgruppe und 56,7/μL (95 %-KI – 8,9/μL bis 122,2/μL). μL) in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und 122,3/μL (95 % KI – 125,4/μL bis 370,0/μL) in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe, die leichte Unterschiede aufwiesen (p = 0,082, p = 0,038 und p = 0,084). ) (Ergänzende Abbildung 5B).

Zu Beginn der Studienbehandlung waren SARS-CoV-2-Antikörper bei drei Patienten positiv. Die Dauer vom Einsetzen der Symptome bis zum Beginn der Studienbehandlung betrug bei diesen Patienten sieben, elf bzw. dreizehn Tage. Unter den Patienten, deren Antikörper zu Beginn der Behandlung negativ waren, lag die Positivitätsrate für SARS-CoV-2-Antikörper bei 75,0 % (3/4) in der Kontrollgruppe, bei 83,3 % (5/6) in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und bei 100 % (2/2) in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe am 8. Tag der Studienbehandlung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die B-Zellzahl und die SARS-CoV-2-Antikörper in jeder Gruppe leicht anstiegen.

Am ersten Tag war Husten das häufigste Symptom in jeder Gruppe mit einer Prävalenz von 57,1 % (4/7) in der Kontrollgruppe, 71,4 % (5/7) in der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe und 83,3 % (5/7). 6) in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe (wie in der ergänzenden Abbildung 6 gezeigt). In allen Gruppen war vom ersten bis zum 15. Tag ein Rückgang des Prozentsatzes der Patienten mit Husten zu verzeichnen. Darüber hinaus gab es in jeder Gruppe am ersten Tag Patienten, die über Symptome von Brustschmerzen, Belastungsdyspnoe und Geschmacksstörung berichteten. Auch der Anteil der Patienten mit diesen Symptomen nahm von Tag 1 bis Tag 15 ab.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden von einem (14,3 %), einem (14,3 %) und drei (50,0 %) Patienten in der Kontrollgruppe, Demeclocyclin 150 mg bzw. Demeclocyclin 300 mg, berichtet (wie in Tabelle gezeigt). 5). Der Schweregrad aller TEAEs war leicht bis mittelschwer. Insbesondere wurde bei vier Patienten eine Hyperurikämie beobachtet, die alle gleichzeitig Favipiravir einnahmen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden von null (0,0 %) bzw. zwei (33,3 %) Patienten in der Demeclocyclin-150- bzw. 300-mg-Gruppe gemeldet. Die beiden in der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe gemeldeten TRAE waren Hautausschlag und Durchfall.

In der vorliegenden Studie wurde die Verabreichung von niedrig dosiertem Demeclocyclin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung gut vertragen und zeigte ein Potenzial zur Linderung der Verschlimmerung von COVID-19. Bei Personen mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung, denen täglich 150 mg Demeclocyclin verabreicht wurden, stieg die Anzahl der CD4+-T-Zellen signifikant an. Die Veränderungsrate der CD4+-T-Zellen in der Demeclocyclin-Behandlungsgruppe korrelierte positiv mit der der CD8+-T-Zellen und CD19+-B-Zellen und negativ mit den IL-6-Spiegeln. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Patienten mit COVID-19, die mit Demeclocyclin behandelt werden, Immunreaktionen zeigen, die auf eine Genesung vom Virus hinweisen.

Für die vorliegende Studie wurden Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung rekrutiert. Die immunologischen Reaktionen variierten je nach Schwere der Erkrankung. In der RECOVERY-Studie wurde kein eindeutiger Nutzen der Dexamethason-Behandlung bei Patienten mit COVID-19 beobachtet, die keine Sauerstoffunterstützung benötigten. Allerdings war die Sterblichkeitsrate bei Patienten unter Sauerstoffunterstützung, denen Dexamethason verabreicht wurde, niedriger als in der Gruppe, die Standardversorgung erhielt14. Diese Ergebnisse können teilweise auf die immunsuppressive Wirkung von Dexamethason auf die Immunantwort bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung zurückgeführt werden. Antivirale T-Zell-Reaktionen spielen eine entscheidende Rolle bei der Genesung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-1916-Erkrankung. Basierend auf früheren Erkenntnissen wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass Tetracycline wirksame Therapeutika für leichte bis mittelschwere COVID-19-Erkrankungen sein könnten, insbesondere im Hinblick auf die Verstärkung der T-Zell-Reaktionen24.

In der vorliegenden Studie wurde ein signifikanter Anstieg der Population von CD4+-T-Zellen, einschließlich aktivierter HLA-DR+CD4+-T-Zellen, bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung beobachtet, die mit Demeclocyclin behandelt wurden. Frühere Studien zeigten, dass CD4+-T-Zellen und nicht CD8+-T-Zellen bei Patienten mit mildem COVID-19 in den ersten zwei Wochen nach Symptombeginn als erste reagierten25. Obwohl sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellen bei Patienten mit mildem COVID-1926 reagieren,27 ist es möglich, dass CD4+-T-Zellen zuerst reagieren, gefolgt von CD8+-T-Zellen. Darüber hinaus korrelierte in der vorliegenden Studie die Veränderungsrate der CD4+-T-Zellen positiv mit der der CD8+-T-Zellen, jedoch negativ mit der der IL-6, was mit früheren Erkenntnissen übereinstimmt28,29. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die IL-6-Spiegel bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung erhöht waren und während der Erholungsphase von COVID-1930 abnahmen. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Demeclocyclin eine wirksame Behandlung für COVID-19 sein könnte, indem es die Population von CD4+ T-Zellen erhöht, was mit einer Abnahme von IL-6 korreliert.

Eine Vielzahl immunmodulatorischer Wirkstoffe wie Dexamethason, Balicitinib, Tocilizumab und Sarilumab werden zur Behandlung von Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung eingesetzt. Derzeit gibt es jedoch keine Therapeutika, die speziell zur Unterstützung antiviraler T-Zell-Reaktionen bei Patienten mit früher und milder COVID-19-Erkrankung entwickelt wurden. Die Ergebnisse unserer früheren präklinischen Studien zeigten, dass Tetracycline die Antigen-spezifischen T-Zell-Reaktionen verstärkten24. Wir sind dabei, das molekulare Ziel von Tetracyclinen in diesem Wirkmechanismus zu identifizieren, der möglicherweise nicht nur bei der Behandlung von COVID-19, sondern auch bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden kann.

Die häufigsten Begleiterkrankungen in der vorliegenden Studie waren Bluthochdruck (20,0 %) und Diabetes mellitus (20,0 %). Patienten mit Bluthochdruck waren 2/7 (28,6 %) in der Kontrollgruppe und 2/7 (28,6 %) in der Demeclocyclin-150-Tage-Gruppe. Patienten mit Diabetes mellitus waren ebenfalls 2/7 (28,6 %) in der Kontrollgruppe und 2/7 (28,6 %) in der Demeclocyclin-150-Tage-Gruppe. Es wurde berichtet, dass Bluthochdruck und Diabetes mellitus ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-1931-Erkrankung haben. Diese gleichzeitig bestehenden Bedingungen können die Studienergebnisse beeinflussen.

Die vorliegende Studie wies eine Reihe von Einschränkungen auf, die behoben werden müssen. Wir haben keine Analyse der SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen durchgeführt, die für das Verständnis der immunologischen Reaktion auf SARS-CoV-2 bei Patienten mit COVID-19 von entscheidender Bedeutung ist. Darüber hinaus war es aufgrund der geringen Kohortengröße schwierig, das klinische Ansprechen auf die Demeclocyclin-Behandlung zu bewerten. Im Verlauf dieser klinischen Studie stießen wir auf erhebliche Schwierigkeiten sowohl bei der Patientenrekrutierung als auch beim Abschluss der Studienbehandlung. Um die Auswirkungen von T-Zell-Reaktionen zu minimieren, wurden Patienten, die gegen COVID-19 geimpft waren, von der Studie ausgeschlossen und die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, einschließlich Dexamethason, während der Studienbehandlung verboten. Da die Mehrheit der japanischen Bürger rasch gegen COVID-19 geimpft worden war, gab es nur eine begrenzte Anzahl berechtigter COVID-19-Patienten, die nicht geimpft waren. Darüber hinaus wurde bei allen an dieser Studie teilnehmenden COVID-19-Patienten mittels Thorax-Bildgebung eine Lungenentzündung diagnostiziert, und nach Beendigung der Demeclocyclin-Behandlung wurden ihnen im Allgemeinen Dexamethason-Behandlungen indiziert. Wir schätzten, dass in jeder drei Gruppe 8 Patienten benötigt wurden, und tatsächlich wurden insgesamt 23 Patienten für die vorliegende Studie randomisiert. Allerdings führte der Abbruch der Studienbehandlung, der auf die Verabreichung von Dexamethason zurückzuführen war, zu einer Verringerung der Kohorte der auf T-Zell-Reaktionen untersuchten Patienten. Im Gegensatz zu unserer Hypothese der CD8+-T-Zell-Reaktionen nahmen die CD4+-T-Zellen in der mit Demeclocyclin behandelten Gruppe zu. Dennoch wurde kein signifikanter Unterschied für die Veränderungsrate der CD4+-T-Zellen beobachtet, da dieser durch die relativ kleine Kohortengröße beeinflusst wird. Daher sind weitere große Kohortenstudien erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen.

Zusammenfassend legt die vorliegende Studie nahe, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung, die mit niedrig dosiertem Demeclocyclin behandelt wurden, T-Zell-Reaktionen zeigten, die für die Genesung von COVID-19 günstig waren. Allerdings sind weitere Studien mit größeren Stichproben erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und zu erweitern.

Bei der vorliegenden Studie handelte es sich um eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Parallelgruppenstudie mit Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere COVID-19-Erkrankung diagnostiziert wurde. Teilnehmer mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 sollten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer von drei Gruppen zugeteilt werden: einer Kontrollgruppe (normale Behandlung), einer Gruppe, die einmal täglich 150 mg Demeclocyclin erhielt, und einer Gruppe erhielt 300 mg Demeclocyclin (150 mg zweimal täglich). Personen, die den Demeclocyclin-Gruppen zugeordnet wurden, erhielten über einen Zeitraum von 14 Tagen eine tägliche Dosis von 150 mg einmal täglich oder 150 mg zweimal täglich.

Diese klinische Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde vom Certified Review Board der Universität Osaka (CRB5180007) und jeder einzelnen teilnehmenden Institution genehmigt. Vor der Aufnahme in die Studie wurde von den Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Diese Studie wurde im Japan Registry of Clinical Trials als jRCTs051200049 registriert (https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCTs051200049).

Wir haben prospektiv Patienten im Alter zwischen 20 und 75 Jahren mit einer SARS-CoV-2-Infektion identifiziert, die durch eine positive Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder SARS-CoV-2-Antigentests bestätigt wurde, die vom Ministerium für Gesundheit und Arbeit genehmigt wurden und Wohlfahrt in Japan. Einschlusskriterien waren leichte bis mittelschwere COVID-19-Erkrankungen ohne die Notwendigkeit einer Sauerstoffunterstützung. Ausschlusskriterien waren eine SpO2-Konzentration < 93 % in der Raumluft und eine etwaige COVID-19-Impfung vor der Randomisierung.

Patienten in der Gruppe Demeclocyclin 150 mg täglich und Demeclocyclin 300 mg täglich (verabreicht als 150 mg zweimal täglich) erhielten das Studienmedikament oral in Form von Demeclocyclin 150 mg-Kapseln über einen Zeitraum von 14 Tagen. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, einschließlich Dexamethason, Immunsuppressiva und Immunstimulanzien oder Biologika wie Impfstoffen und Antikörpermedikamenten, war während der Studienbehandlung verboten, mit Ausnahme von Sotrovimab oder Casirivimab plus Imdevimab. Wenn ein Patient aufgrund der Verschlimmerung von COVID-19 die Gabe von Dexamethason benötigte, wurde die Studienbehandlung abgebrochen.

Die Patienten wurden zufällig einer von drei Gruppen zugeordnet; Kontrolle, Demeclocyclin 150 mg täglich, Demeclocyclin 300 mg täglich. Das Zuteilungsverhältnis wurde auf 1:1:1 festgelegt. Wir verwendeten eine stratifizierte Randomisierung nach Institut mit permutierten Blöcken (Blockgröße = 3). In dieser Studie wurde ein Open-Label-Design angewendet. Der Grund für dieses Design war, dass der primäre Endpunkt die Verstärkung der T-Zell-Reaktion war, was ein objektives Maß ohne Voreingenommenheit des Bewerters darstellt. Der für diese Studie verantwortliche Statistiker hat die Zuordnungsliste vertraulich erstellt und die Umsetzung über das elektronische Datenerfassungssystem (Datatrak Enterprise Cloud®) gesteuert.

Zu den primären und sekundären Ergebnissen der vorliegenden Studie gehörten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (Tag 1, vor der Studienbehandlung) bei T-Zellen, Zytokinen und SARS-CoV-2-RNA am 8. Tag. Das primäre Ergebnis war die Veränderungsrate von peripherem CD8+ T-Zellen. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten die Veränderung der CD8+-T-Zellen, die Veränderungsraten der CD4+-T-Zellen, der CD19+-B-Zellen, der Zytokine (IL-6, TNF-α und IFN-γ) und die Rate der negativen Umwandlung von SARS-CoV-2 RNA. Die Messung von CD4 (Anti-CD4-FITC, Klon SK3, Becton Dickinson), CD8 (Anti-CD8-FITC, Klon SK1, Becton Dickinson) und CD19 (Anti-CD19-FITC, Klon B4, Beckman Coulter) wurde durchgeführt unter Verwendung von FACS Calibur (Becton Dickinson) bei LSI Medience (Tokio, Japan). In der Mitte der Studie erfolgt zur Analyse aktivierter T-Zellen die Messung von HLA-DR (Anti-HLA-DR-PE, Klon L243, Becton Dickinson) und CD4 (Anti-CD4-FITC, Klon SK3, Becton Dickinson) bzw CD8 (Anti-CD8-FITC, Klon SK1, Becton Dickinson) wurde ebenfalls mit FACS Calibur (Becton Dickinson) bei LSI Medience (Tokio, Japan) durchgeführt. Diese Lymphozyten wurden bei Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden nach der Blutentnahme gemessen. Die Plasma-IL-6-Konzentrationen wurden mit dem Quanti Glo ELISA Human IL-6 Immunoassay-Kit (R&D Systems), die Plasma-TNF-α-Konzentrationen mit dem QuantiGlo ELISA Human TNF-α Immunoassay-Kit (R&D Systems) und die Plasma-IFN-γ-Konzentrationen mit gemessen das Human-IFN-Gamma-Platin-ELISA-Kit (Thermo Fisher Scientific). Die RT-PCR für SARS-CoV-2 in Speichelproben wurde mit dem LightMix Modular SARS-CoV (COVID-19) E-Gen-Kit (Roche Diagnostics) durchgeführt. Serum-SARS-CoV-2-Antikörper wurden mit dem Elecsys Anti-SARS-CoV-2-Kit (Roche Diagnostics) gemessen. Die Messung von Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ), SARS-CoV-2 RT-PCR und SARS-CoV-2-Antikörpern wurde bei LSI Medience (Tokio, Japan) durchgeführt.

Zu den klinischen Ergebnissen gehörten die mittels Pulsoximetrie (SpO2) gemessene Veränderung der Sauerstoffsättigung, NEWS, die siebenstufige Ordinalskala und neun COVID-19-Symptome.

Wir schätzten, dass in jeder Gruppe 8 Patienten erforderlich waren, um mit dem Student-t-Test, einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % und einer Trennschärfe von 80 % einen Unterschied von 15 % in der Veränderungsrate von CD8+-Zellen zwischen der Kontrollgruppe und der Demeclocyclin-150-mg-Gruppe festzustellen. Um die Effektgröße (ein Unterschied von 15 %) zu bestimmen, stützten wir uns auf nichtklinische experimentelle Daten und verwiesen auf den Artikel von Wang et al.18. Der Grund für die Durchführung von Stichprobengrößenberechnungen ausschließlich für die Vergleichsanalyse zwischen der 150-mg-Gruppe und der Kontrollgruppe liegt trotz der Zuordnung zu drei Gruppen in der Implementierung eines Verfahrens mit fester Reihenfolge zur Berücksichtigung der Multiplizitätsanpassung.

Wirksamkeitsanalysen wurden an der mITT-Population durchgeführt, wobei Patienten, die zu keinem Zeitpunkt die Studienbehandlung erhalten hatten, ohne Beobachtungen zur Wirksamkeit/Sicherheit oder mit Verstößen gegen die Eignungsbedingungen, von allen randomisierten Patienten ausgeschlossen wurden.

Der primäre Endpunkt, ein Unterschied in der Veränderungsrate der CD8+-Zellen von Tag 1 (Ausgangswert, vor der Studienbehandlung) bis Tag 8 (sieben Tage nach der Studienbehandlung) zwischen den Gruppen (mit Demeclocyclin behandelte Gruppe – Kontrollgruppe), wurde unter Verwendung der getestet Schüler-T-Test. Nach dem Verfahren mit fester Reihenfolge verglichen wir die Kontrollgruppe und die Demeclocyclin-150-mg-Gruppe. Wenn das Ergebnis signifikant war, wurden weitere Vergleiche mit der Demeclocyclin-300-mg-Gruppe durchgeführt.

In Bezug auf sekundäre Ergebnisse wurden Unterschiede in der Veränderung oder Veränderungsrate von T-Zellen (CD8+, CD4+) und CD19+ B-Zellen zwischen den Gruppen mithilfe des Student-T-Tests getestet. Außerdem führten wir in jeder Gruppe einen gepaarten t-Test durch, um die Veränderung der Zellen von Tag 1 bis Tag 8 zu bestätigen. Wir untersuchten Veränderungen von HLA-DR+CD8+ und HLA-DR+CD4+ von Tag 1 bis Tag 8 bei einigen Patienten. Bezüglich der Veränderungen von SpO2 und NEWS wurde der Student-T-Test verwendet, um die Signifikanz der Unterschiede zu untersuchen. In den Überlebensdaten (die Zeit vor der Sauerstofftherapie oder der Verabreichung von Dexamethason) wurde die kumulative Inzidenz mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und der Log-Rank-Test durchgeführt. Anhand der Zähldaten (SARS-CoV-2-Virus-RNA-Spiegel und SARS-CoV-2-Antikörper) haben wir den Prozentsatz der negativen/positiven Patienten am 8. Tag im Zähler bzw. der positiven/negativen Patienten am 1. Tag im Nenner berechnet . Wir haben auch den exakten Fisher-Test durchgeführt, um die Prozentsätze zwischen den Gruppen zu vergleichen. Bezüglich der klinischen Ergebnisse (die Ordnungsskala mit sieben Kategorien) wurden Zahlenzählungen und Prozentberechnungen durchgeführt. Um die Beziehungen zwischen T-Zellen und Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ) zu untersuchen, wurde der Produkt-Moment-Korrelationskoeffizient nach Pearson zwischen T-Zellen und Zytokinen (IL-6, TNF-α und IFN-γ) berechnet. . Alle Tests wurden auf das einseitige Signifikanzniveau von 0,025 eingestellt, mit Ausnahme der Korrelationstests mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05.

Die Sicherheitsbewertung basierte auf den während dieser Studie gemeldeten unerwünschten Ereignissen. Wir haben die Anzahl und den Prozentsatz aller unerwünschten Ereignisse berechnet, die gemäß den Begriffen des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kodiert wurden.

Alle Analysen wurden mit der Software SAS Version 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) durchgeführt.

Die Autoren erklären, dass die Primärdaten, die die Ergebnisse der vorliegenden Studie stützen, im Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien verfügbar sind. Weitere Daten können auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor eingeholt werden.

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Diese Arbeit wurde von Shionogi & Co., Ltd., Strategic Global Partnership & X (Cross)-Innovation Initiative, Graduate School of Medicine, Osaka University und Osaka University Hospital, Grant for Research and Development against Covid-19 und JSPS KAKENHI finanziert Fördernummer 21K08153 (KI). Die klinische Studie wurde von Shionogi & Co., Ltd. unterstützt. Die Quantifizierung von Lymphozyten und Zytokinen wurde von Strategic Global Partnership & X (Cross)-Innovation Initiative, Graduate School of Medicine, Osaka University und Osaka University Hospital, Grant for Research und unterstützt Entwicklung gegen Covid-19. Die Erstellung des Studienberichts wurde durch JSPS KAKENHI Grant Number 21K08153 unterstützt. Wir danken den Teams in der Abteilung für medizinische Innovation des Osaka University Hospital, Yukio Tanaka für das Projektmanagement, Yasue Imagawa für das Datenmanagement, Takashi Hirota für die Programmierung, Sayuri Tsurumura und Miho Tarui für die Studienüberwachung, Manabu Yamaji, Megumi Asayama und Tsubasa Nagata für die Ausarbeitung des Protokolls, Etsushi Iida, Mayuko Ouchi und Yoshiaki Yamagishi für die Ausarbeitung eines klinischen Studienberichts und Yukiko Shiromoto und Keisuke Sawada für die Studienprüfung.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Kota Iwahori, Takuro Nii und Norihiko Yamaguchi.

Abteilung für Atemwegsmedizin und klinische Immunologie, Graduate School of Medicine, Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Kota Iwahori, Takahiro Kawasaki, Yoshito Takeda und Atsushi Kumanogoh

Abteilung für klinische Forschung in der Tumorimmunologie, Graduate School of Medicine, Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Iwahori-Stadt

Abteilung für Atemwegsmedizin, National Hospital Organization Osaka Toneyama Medical Center, Toyonaka, Osaka, Japan

Takuro Nii, Kazuki Hashimoto, Takanori Matsuki, Kazuyuki Tsujino, Keisuke Miki und Hiroshi Kida

Abteilung für Atemwegsmedizin, Kinki Central Hospital of Mutual Aid Association of Public School Teachers, Itami, Hyogo, Japan

Norihiko Yamaguchi, Akio Osa und Sho Goya

Abteilung für medizinische Innovation, Universitätsklinikum Osaka, Suita, Osaka, Japan

Satomi Okamura und Tomomi Yamada

Abteilung für Innere Medizin, Toyonaka Municipal Hospital, Toyonaka, Osaka, Japan

Spielen Sie Abe

Abteilung für Thoraxonkologie, National Hospital Organization Osaka Toneyama Medical Center, Toyonaka, Osaka, Japan

Masahide Mori

Abteilung für Immunpathologie, World Premier International Research Center Initiative (WPI), Immunology Frontier Research Center (IFReC), Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Atsushi Kumanogoh

Abteilung „Integrated Frontier Research for Medical Science“, Institut für offene und transdisziplinäre Forschungsinitiativen (OTRI), Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Atsushi Kumanogoh

Zentrum für Infektionskrankheiten für Bildung und Forschung (CiDER), Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Atsushi Kumanogoh

Japanische Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung – Kernforschung für Evolutionswissenschaft und -technologie (AMED–CREST), Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Atsushi Kumanogoh

Zentrum für fortgeschrittene Modalitäten und DDS (CAMaD), Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Atsushi Kumanogoh

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KI und HK haben die Studie konzipiert. KI, HK und TY waren an der Fertigstellung des Studienprotokolls beteiligt. TN, NY, TK, KH, TM, KT, KM, AO, SG, KA, MM und HK waren an der klinischen Versorgung der Patienten beteiligt. SO und TY waren an der Datenkuration und der formalen Analyse von Daten beteiligt. YT und AK betreuten die Studie. KI, SO und TY haben den Originalentwurf des Manuskripts erstellt. Alle Autoren waren an der Erstellung, Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts beteiligt.

Korrespondenz mit Kota Iwahori.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Iwahori, K., Nii, T., Yamaguchi, N. et al. Eine randomisierte Phase-2-Studie zu Demeclocyclin bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19. Sci Rep 13, 13809 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-41051-2

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Eingegangen: 08. März 2023

Angenommen: 21. August 2023

Veröffentlicht: 23. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-41051-2

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